КЛИНИЧЕСКОЕ ПОДТВЕРЖДЕНИЕ
ВАЖНЫЕ ПОКАЗАНИЯ

На сегодняшний день имеется целый ряд положительных результатов, полученных в ходе клинических исследований, подтверждающих преимущества комбинированного метода гипертермии и лучевой терапии при лечении рецидивов рака молочной железы и рака шейки матки, а также гипертермии в сочетании с химиотерапией при лечении саркомы мягких тканей высокого риска, рака поджелудочной железы и опухолей у детей. В результате данного клинического подтверждения немецкие страховые компании предоставляют возможность компенсации затрат на лечение большинства данных видов опухолей в определенных клинических сценариях. Соответствующие результаты испытаний методов лечения этих опухолевых образований приведены ниже.

Рефрактерные или рецидивирующие нетестикулярные злокачественные опухоли половых клеток у детей и подростков

Злокачественные опухоли половых клеток у детей встречаются редко, на их долю приходится около 3-4% всех злокачественных новообразований у детей и более 50% диагностируется у младенцев и детей младше 4 лет1. Полихимиотерапия на основе цисплатина приводит к частоте излечения до 90% пациентов, однако около 10% пациентов имеют трудно поддающуюся лечению или рецидивирующую болезнь.

В открытом, нерандомизированном, исследовании фазы 2, проводимом на базе одного лечебного учреждения, тестировалось комбинированное лечение с 3-4 циклами химиотерапии с использованием цисплатина, этопозида и ифосфамида (все применяемые на 1-4 дня) в сочетании с регионарной гипертермией (1-й и 4-й день каждого цикла, 42 °С с 60-минутным интервалом) у 44 пациентов с трудно поддающимися лечению или рецидивирующими злокачественными опухолями половых клеток у детей1. Из всех пациентов 86% имели объективный ответ на лечение. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 62% (95% ДИ 45–75), а 5-летняя общая выживаемость составила 72% (95% ДИ 55–83)1. Долгосрочный прогноз у пациентов с плохим ответом или после первого рецидива был почти таким же, как у пациентов, получавшим лечение первой линии, поэтому результаты данного исследования позволяют предположить, что гипертермия может способствовать развитию устойчивости к химическим воздействиям1.


Ссылки:

  1. Wessalowski R, Schneider DT, Mils O, Friemann V, Kyrillopoulou O, Schaper J, Matuschek C, Rothe K, Leuschner I, Willers R, Schönberger S, Göbel U, Calaminus G; MAKEI study group. Regional deep hyperthermia for salvage treatment of children and adolescents with refractory or recurrent non-testicular malignant germ-cell tumours: an open-label, non-randomised, single-institution, phase 2 study. Lancet Oncol. 2013;14:843-52.

Местно-регионарный рецидив рака молочной железы

Рак молочной железы является наиболее распространенной формой рака у женщин во всем мире, и местно-регионарный рецидив может возникать у одной трети пациентов, уже прошедших лечение1. Лечение местно-регионарных рецидивов рака молочной железы может включать хирургическое вмешательство и лучевую терапию или повторную лучевую терапию у пациентов, которые уже прошли лучевую терапию во время первоначального лечения.

В недавнем метаанализе было проанализировано восемь исследований с участием двух групп, в том числе пять рандомизированных исследований с общим количеством 627 пациентов, которые прошли только лучевую терапию или лучевую терапию в сочетании с поверхностной гипертермией на основе микроволнового излучения1. Лечение пациентов включало в среднем 7 сеансов гипертермии с достижением средней температуры 42,5 °C. Средняя доза лучевой терапии составляла 38,2 Гр (диапазон 26-60 Гр). Гипертермия чаще всего применялась после прохождения лучевой терапии. Процент пациентов с полным объективным ответом комбинированного лечения составил 60,2% при значительном улучшении по сравнению с процентом, полученным после применения только лучевой терапии, который составил 38,1% (отношение шансов 2,64, 95% доверительный интервал 1,66-4,18, P <0,0001). Профиль острой и поздней токсичности комбинированного лечения был умеренным1.


Ссылки:

  1. Datta NR, Puric E, Klingbiel D, Gomez S, Bodis S. Hyperthermia and radiation therapy in locoregional recurrent breast cancers: a systematic review and meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;94:1073–1087.

РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рак поджелудочной железы является одной из ведущих причин смерти от онкологических заболеваний в мире. Единственным радикальным методом лечения является хирургическое вмешательство, которое имеет смысл лишь примерно в одной трети вновь диагностированных случаев. После резекции проводится адъювантная химиотерапия.

На сегодняшний день известны результаты рандомизированного исследования гипертермии как адъювантной терапии «Hyperthermia European Adjuvant Trial» (HEAT), в котором был проведен сравнительный анализ метода лечения регионарной гипертермией (RHT) с использованием цисплатина в качестве дополнения к гемцитабину и единственного метода лечения адъювантной химиотерапией с использованием гемцитабина в качестве дополнительного лечения после удаления рака поджелудочной железы (1).

В общей сложности было рандомизировано 117 пациентов, которые в экспериментальной группе в 1-й и 15-й дни получали препарат гемцитабин в дозе 1000 мг/м², а во 2-й, 3-й, 16-й и 17-й дни – цисплатин в дозе 25 мг/ м² с сопровождением регионарной гипертермии (n = 57). В контрольной группе в 1-й, 8-й и 15-й дни вводили гемцитабин в дозе 1000 мг/м² (n = 60). Адъювантная терапия проводилась каждые четыре недели, за которые пациенты прошли шесть курсов лечения. Исследование завершилось преждевременно в начале мая 2018 г., когда модифицированный режим FOLFIRINOX заменил гемцитабин в качестве стандартного метода лечения.

В то время как исследование HEAT не смогло продемонстрировать значимой разницы в безрецидивной выживаемости (12,7 и 11,2 месяца соответственно; p = 0,394), сами результаты в экспериментальной группе показывают, однако, значительное улучшение выживаемости после рецидива (15,3 и 9,8 месяца соответственно; р = 0,031). Вторичное лечение рецидива было проведено в первую очередь по схеме m-FOLFIRINOX или с применением наб-паклитаксела плюс гемцитабин, в равной степени в обеих группах исследования. Кроме того, в целом наблюдались лучшие показатели общей выживаемости (33,2 и 25,2 месяца соответственно; p = 0,099) с 5-летней выживаемостью 28,4% и 18,7% соответственно. Между двумя группами (61,5% и 63,6%) не наблюдалось существенного отличия в отношении нежелательных явлений со степенью тяжести ≥ 3 по CTCAE, а токсичность была меньше, чем при интенсифицированной адъювантной химиотерапии с применением модифицированной схемы FOLFIRINOX.


Ссылки:

  1. Issels RD, et al. Regional hyperthermia with cisplatin added to gemcitabine versus gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma: The HEAT randomised clinical trial. European Journal of Cancer, 181 (2023) 155-165

МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЁННЫЙ РАК ШЕЙКИ МАТКИ

Рак шейки матки является четвертым наиболее распространенным раком, поражающим матку женщин.
Имеются долгосрочные результаты рандомизированного исследования, сравнивающего лучевую терапию с использованием средней суммарной дозы 68 Гр (включая брахитерапевтическое повышение) и 5 сеансов регионарной гипертермии (42 °C с 60-минутным интервалом) с использованием только лучевой терапии у 114 пациентов с местно-распространенным раком шейки матки1. Данное испытание продемонстрировало долгосрочные улучшения в его первичной конечной точке: локальный контроль для комбинированного метода лечения (56% по сравнению с 37%; р = 0,01), а также улучшение общей выживаемости через 12 лет: 37% по сравнению с 20% (р = 0,03) с аналогичными явлениями поздней токсичности 3-й степени в обеих группах1.

Для местно-распространенного рака шейки матки комбинированное химиолучевое облучение является стандартным лечением. Менее известным является то, может ли также гипертермия улучшить результаты химиолучевого лечения при раке. Таким образом, сочетание гипертермии и лучевой терапии рекомендуется в первую очередь тем пациентам, которые не могут или не желают проходить химиотерапию.
Новый сетевой метаанализ 59 рандомизированных исследований показал равную эффективность комбинированной гипертермии и лучевой терапии по сравнению с химиолучевым лечением при локально распространенном раке шейки матки2.


Ссылки:

  1. Franckena M, Lukas JA Stalpers, Peter CM Koper, Ruud GJ Wiggenraad, Wim J. Hoogenraad, Jan DP van Dijk, Carla C. Wárlám-Rodenhuis, Jan J. Jobsen, van Rhoon GC, van der Zee J. Long-term improvement in treatment outcome after radiotherapy and hyperthermia in locoregionally advanced cervix cancer: an update of the Dutch Deep Hyperthermia Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:1176–1182.

  2. Datta NR, Stutz E, Gomez S, Bodis S. Efficacy and safety evaluation of the various therapeutic options in locally advanced cervix cancer: A systematic review and network meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;103:411-437.


Саркома мягких тканей высокого риска

Саркома мягких тканей является относительно редким заболеванием, на которое приходится менее 1% всех случаев заболевания раком. Хирургическое вмешательство и неоадъювантная или адъювантная лучевая терапия представляют собой стандартные методы лечения саркомы мягких тканей высокого риска, в то время как интраоперационная химиотерапия является дополнительным методом лечения.

Имеются долгосрочные результаты рандомизированного исследования, сравнивающего применение интраоперационной химиотерапии (с использованием доксорубицина, ифосфамида и этопозида, 4 цикла неоадъюванта, 4 цикла адъюванта) в сочетании с регионарной гипертермией и интраоперационной химиотерапией как единственного метода лечения у 341 пациента, у которых наблюдалась саркома туловища и конечностей с первичной или местно рецидивирующей мягкой тканью высокого риска1, 2. Адъювантная лучевая терапия проводилась с дозой 50-66 Гр. При этом различий в двух группах в отношении применения лучевой терапии не наблюдалось. Гипертермия (42 °С с 60-минутным интервалом) назначалась одновременно с употреблением ифосфамидом в 1-й и 4-й день каждого цикла химиотерапии. По сравнению с применением только химиотерапии комбинированный метод с регионарной гипертермией улучшил первичную конечную точку данного испытания, а именно процент выживаемости без прогрессирования заболевания на местном уровне (отношение рисков 0,65; 95% ДИ 0,49-0,86; P = 0,002). Кроме того, у пациентов, рандомизированных на химиотерапию в сочетании с регионарной гипертермией, общая выживаемость была более длительной по сравнению с пациентами, рандомизированными на одну лишь химиотерапию (отношение рисков 0,73; 95% ДИ 0,54-0,98; P = 0,04) с 5-летней выживаемостью 62,7% (95). % ДИ, 55,2–70,1%) по сравнению с 51,3% (95% ДИ, 43,7–59,0%) соответственно и 10-летняя выживаемость - 52,6% (95% ДИ, 44,7–60,6%) по сравнению с 42,7% ( 95% ДИ, 35,0% -50,4%).


Ссылки:

  1. Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wust P, Reichardt P, Schem BC, Abdel-Rahman S, Daugaard S, Salat C, Wendtner CM, Vujaskovic Z, Wessalowski R, Jauch KW, Dürr HR, Ploner F, Baur-Melnyk A, Mansmann U, Hiddemann W, Blay JY, Hohenberger P; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (EORTC-STBSG); European Society for Hyperthermic Oncology (ESHO). Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localised high-risk soft-tissue sarcoma: a randomised phase 3 multicentre study. Lancet Oncol. 2010;11:561-70.

  2. Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wessalowski R, Reichardt P, Wust P, Ghadjar P, Hohenberger P, Angele M, Salat C, Vujaskovic Z, Daugaard S, Mella O, Mansmann U, Dürr HR, Knösel T, Abdel-Rahman S, Schmidt M, Hiddemann W, Jauch KW, Belka C, Gronchi A; European Organization for the Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group and the European Society for Hyperthermic Oncology. Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Plus Regional Hyperthermia on Long-term Outcomes Among Patients With Localized High-Risk Soft Tissue Sarcoma: The EORTC 62961-ESHO 95 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018;4:483-492.